|
|
Onkogenní signalizace T lymfomů
Kulinich, Viktoriia ; Havránek, Ondřej (vedoucí práce) ; Kužílková, Daniela (oponent)
T lymfomy jsou nádorová onemocnění vznikající z T lymfocytů; představují vzácnější variantu non- Hodgkinských lymfomů. Podobně jako ostatní malignity, potřebují nádorové T lymfocyty zajistit signály k vlastnímu růstu, množení a přežití. Využívají k tomu spektrum signálních kaskád, které jsou přítomné i v normálních zdravých buňkách, avšak dokáží je přizpůsobit vlastním potřebám. Cílem této práce je shrnout dosavadní poznatky o nádorově specifické signalizaci typické pro jednotlivé typy T lymfocytárních malignit, a to jak shodné se signalizací normálních T lymfocytů, tak i pozměněné v důsledku somatických mutací nádorových buněk. Podrobněji jsou rozebrány zejména časté a důležité pro T lymfomy signální dráhy. Konkrétně se jedná o alterace v dráhách spojených s T buněčným receptorem, JAK/STAT cytokinovou signalizací a signalizací Notch. Všechny tyto dráhy jsou velmi významné pro růst a vývoj T lymfocytů. Není tudíž překvapivé, že jsou tyto signální dráhy v nádorových buňkách často patologicky aktivované či naopak deaktivované.
|
|
|
Role of STAT3 signalling in oncogenesis and cancer therapy
Machalová, Veronika ; Hodný, Zdeněk (vedoucí práce) ; Brábek, Jan (oponent)
Velká pozornost je v dnešní době upírána na STAT3 (Signální transduktor a aktivátor transkripce 3) jako na možný cíl terapie rakoviny. Je dokázáno, že STAT3 je konstitutivně aktivován u mnoha typů rakoviny, jako je rakovina prsu či prostaty, a samotná tato konstitutivní aktivace stačí k rozvinutí nádorového bujení. Tento protein funguje jako transkripční faktor. Je aktivován fosforylací tyrosinu a následnou homodimerizací. Role STAT3 je nezastupitelná i v nenádorových buňkách; je transkripčním faktorem genů, jejichž proteinové přepisy se podílí na progresi buněčného cyklu, růstu a replikaci buňky, rovnováze mezi apoptotickými a anti-apoptotickými proteiny a dalších funkcích. Poměrně nově objevenou rolí STAT3 je modulace chodu mitochondrií a ochrana buňky před tvorbou kyslíkových radikálů. Tato bakalářská práce má za cíl shrnout podporující údaje, že STAT3 je perspektivním cílem nádorové terapie, a to zaměřením se na funkci tohoto proteinu v aspektech typických pro nádorové buňky. V této bakalářské práci je obsažena i kapitola věnovaná pokroku, kterého bylo dosaženo ve snaze vytvořit ideální STAT3 inhibitor. Klíčová slova: Signální transduktor a aktivátor transkripce 3 (STAT3), signální dráha JAK/STAT3, konstitutivní aktivace, rakovina, tumor, inhibitor, mitochondrie, apoptóza
|
|
|
Modulace signální dráhy JAK/STAT v suprachiasmatickém jádře hypotalamu potkana
Benediktová, Simona
Cirkadiánní hodiny v suprachiasmatických jádrech hypotalamu (SCN) regulují denní rytmy v chování a fyziologii a jsou důležitou součástí mechanismů regulujících homeostázu savců. SCN jsou synchronizovány s 24hodinovým cyklem především působením světla, ale mohou být regulovány také různorodými nesvětelnými signály, jako jsou růstové faktory, opioidy, cytokiny, nebo lipopolysacharid (LPS), které působí prostřednictvím aktivace signální dráhy JAK/STAT. Proteiny rodiny STAT (z angl. signal transducers and activator of transcription) regulují mnoho aspektů buněčné fyziologie od růstu a diferenciace až po imunitní odpověď. Signální dráha JAK/STAT však dosud nebyla v SCN zkoumána a funkce proteinů STAT v SCN není dosud objasněna. V první části práce jsme se zaměřili na lokalizaci proteinů STAT3 a STAT5 v SCN potkana a stanovení denního rytmu na úrovni proteinů i mRNA. Výsledky našich experimentů ukázaly denní rytmus v hladinách proteinu STAT3 v astrocytech SCN potkana s nízkou, ale signifikantní amplitudou a maximem v ranních hodinách. Dále byla odjevena silná, avšak ne rytmická, exprese proteinu STAT5A v astrocytech a proteinu STAT5B v neastrocytických buňkách SCN. Také bylo zjištěno, že Stat3 mRNA vykazuje podobně jako protein cirkadiánní rytmus v SCN potkana s vysokou úrovní exprese během dne a nízkou...
|
|
|
Modulace signální dráhy JAK/STAT v suprachiasmatickém jádře hypotalamu potkana
Moravcová, Simona ; Novotný, Jiří (vedoucí práce) ; Krulová, Magdaléna (oponent) ; Polidarová, Lenka (oponent)
Cirkadiánní hodiny v suprachiasmatických jádrech hypotalamu (SCN) regulují denní rytmy v chování a fyziologii a jsou důležitou součástí mechanismů regulujících homeostázu savců. SCN jsou synchronizovány s 24hodinovým cyklem především působením světla, ale mohou být regulovány také různorodými nesvětelnými signály, jako jsou růstové faktory, opioidy, cytokiny, nebo lipopolysacharid (LPS), které působí prostřednictvím aktivace signální dráhy JAK/STAT. Proteiny rodiny STAT (z angl. signal transducers and activator of transcription) regulují mnoho aspektů buněčné fyziologie od růstu a diferenciace až po imunitní odpověď. Signální dráha JAK/STAT však dosud nebyla v SCN zkoumána a funkce proteinů STAT v SCN není dosud objasněna. V první části práce jsme se zaměřili na lokalizaci proteinů STAT3 a STAT5 v SCN potkana a stanovení denního rytmu na úrovni proteinů i mRNA. Výsledky našich experimentů ukázaly denní rytmus v hladinách proteinu STAT3 v astrocytech SCN potkana s nízkou, ale signifikantní amplitudou a maximem v ranních hodinách. Dále byla odjevena silná, avšak ne rytmická, exprese proteinu STAT5A v astrocytech a proteinu STAT5B v neastrocytických buňkách SCN. Také bylo zjištěno, že Stat3 mRNA vykazuje podobně jako protein cirkadiánní rytmus v SCN potkana s vysokou úrovní exprese během dne a nízkou...
|
|
|
Severní portál kostela sv. Prokopa v Třebíči ve středoevropském kontextu se zvláštním zřetelem ke kostelům benediktinských klášterů v Uhrách
Kolářová Takácsová, Kornélia ; Ottová, Michaela (vedoucí práce) ; Royt, Jan (oponent) ; Benešovská, Klára (oponent)
Kornélia KOLÁŘOVÁ TAKÁCSOVÁ: Severní portál kostela sv. Prokopa v Třebíči ve středoevropském kontextu se zvláštním zřetelem ke kostelům v Uhrách. Praha 2021 Anotace Předkládaná disertační práce zařazuje severní portál baziliky sv. Prokopa v Třebíči do širších středoevropských souvislostí se zvláštním zaměřením na uherské stavby. Po uvedení do historie třebíčského opatství a kostela, popisu portálu a jeho ikonografickém rozboru následuje analýza významných portálů z oblasti Německa, Rakouska a Maďarska, které bývají zmiňovány ve vztahu k třebíčskému portálu a jsou spojovány s normanských ornamentem, včetně pokusu o jejich chronologické zařazení. Součástí práce je kritické pojednání různých teorií putování normanského dekoru po střední Evropě. Zvláštní pozornost je věnována otázce zadavatele třebíčské baziliky, která odkazuje jednak na vládnoucí přemyslovský rod, jednak na pozoruhodnou postavu olomouckého biskupa Roberta. Ve všech zemích středovýchodní Evropy byli kromě zahraničních stavitelů, kteří se ve skupinkách oddělili od velkých západních hutí, zapojeni místní kameníci, kteří se svým dílem podepsali na konečných podobách konkrétních staveb. Evidentní podobnosti mezi stavbami a dynastické vazby naznačují kontakt mezi těmito zeměmi, který zůstal živý i navzdory nepříznivým politickým okolnostem či...
|
|
|
DNA damage and signalling pathways in cellular senescence
Hubáčková, Soňa
Pro mnohobuněčné organismy včetně savců představuje regenerace tkání důležitý proces pro zachování jejich životaschopnosti. Vzhledem k tomu, že je proliferace buněk klíčová i pro vznik nádorů, musely si organismy vyvinout mechanismy chránící je proti zhoubnému bujení. Buněčná senescence jako permanentní zástava buněčného cyklu představuje jednu z bariér proti vzniku nádorů po poškození DNA. Pochopení tohoto procesu proto může vést k nalezení nových terapeutických cílů a optimalizaci chemoterapie u pacientů s rakovinou. V první části disertační práce jsme se zabývali aktivací signální dráhy JAK/STAT u buněčné senescence vyvolané chemoterapeutiky jak v normálních tak nádorových buňkách. Pro tento účel jsme použili genotoxické látky afidikolin, kamptotecin, 5-brom-2'-deoxyuridin, etoposid nebo tymidin. Zjistili jsme, že všechny tyto chemikálie jsou schopny dlouhodobě aktivovat signální dráhy JAK/STAT ve sledovaných buňkách. Aktivace těchto drah byla doprovázena zvýšením exprese genů stimulovaných interferony (ISGs), jako jsou MX1, IRF1, IRF7 a PML. IRF1 a IRF7 se můžou přímo podílet na indukci genů kódujících interferony a u chemicky indukovaných senescentních buněk jsme skutečně zjistili zvýšenou expresi a sekreci IFNbeta a IFNgama, avšak překvapivě ne genů ze skupiny IFNalfa. Inhibice JAK1 jakožto...
|
|
|
The plasticity of melanoma cell invasiveness
Gandalovičová, Aneta ; Brábek, Jan (vedoucí práce) ; Truksa, Jaroslav (oponent)
a klíčová slova: Během metastazování mohou rakovinové buňky využívat různé strategie pro invazi skrz extracelulární matrix. Při individuální invazi využívají buď améboidní migrační mód, během kterého buňka dynamicky mění tvar díky zvýšené kontraktilitě tak, aby mohla prolézat póry v extracelulárním prostředí, nebo mesenchymální migraci, která je závislá na proteolytickém štěpení a využívá možnosti degradace okolní tkáně. Buňky migrující v daném módu mohou aktivně přecházet do druhého módu v procesu mesenchymálně-améboidního přechodu (MAT) nebo améboidně-mesenchymálního přechodu (AMT). To jim nabízí únikové cesty, což značně komplikuje léčbu metastatické rakoviny. Je známo, že Rho GTPázy jsou hlavními regulátory přestavby cytoskeletu a není tedy překvapením, že hrají důležitou roli v obou migračních modech a mohou přímo řídit přechody mezi nimi. Nicméně, aktivace těchto drah je stále poměrně nejasná. Tato práce si kladla za cíl optimalizovat 3D podmínky vhodné pro studium plasticity invazivních módů in vitro, poté na bázi manipulace s Rho GTPázami ustanovit modely pro studium AMT a MAT v melanomových buňkách a ověřit nové kandidáty regulující plasticitu buněčné invazivity dle předchozích dat získaných sekvenováním RNA z buněk před a po MAT. Nakonec, pomocí syntézy publikovaných dat, výsledků ze...
|
|
|
Cirkadiánní regulace proteinu STAT3 v SCN a vliv leptinu na jeho aktivaci v SCN, v jiných částech hypotalamu a epifýze
Moníková, Veronika ; Bendová, Zdeňka (vedoucí práce) ; Jelínková, Dana (oponent)
Signální dráha JAK/STAT je jedna z nejlépe prostudovaných intracelulárních kaskád přenášejících signály z extracelulárního prostředí do buněčného jádra s cílem ovlivnit expresi cílových genů. Cirkadiánní hodiny lokalizované v suprachiasmatických jádrech (SCN) hypotalamu jsou citlivé zejména ke světlu, mohou však reagovat na nesvětelné signály jako jsou růstové faktory, opioidy, cytokiny a leptin, u kterých bylo prokázáno, že vykonávají svoji funkci prostřednictvím JAK/STAT signální dráhy. Nedávné výsledky naší laboratoře ukázaly, že protein STAT3 je silně produkován SCN potkana. Naše experimenty měly primárně za cíl otestovat cirkadiánní regulaci produkce STAT3 v SCN a popsat vliv exogenně podaného leptinu na fosforylaci STAT3 v SCN, epifýze a strukturách hypotalamu zodpovědných za regulaci potravního chování a energetický metabolismus. Protože aktivace leptinových receptorů může stimulovat i řadu jiných signálních kaskád, zvolili jsme fosforylované formy kináz ERK1/2 a GSK-3β jako další markery intracelulárních změn po aplikaci leptinu ve studovaných strukturách. Naše výsledky prokázaly rytmickou produkci proteinu STAT3 v SCN potkana a naznačily cirkadiánní regulaci citlivosti hypotalamických struktur k leptinu. Získaná data také naznačila, že aktivita buněk SCN a epifýzy měřená zvolenými markery...
|
|
|
DNA damage and signalling pathways in cellular senescence
Hubáčková, Soňa ; Hodný, Zdeněk (vedoucí práce) ; Dvořák, Michal (oponent) ; Růžičková, Šárka (oponent)
Pro mnohobuněčné organismy včetně savců představuje regenerace tkání důležitý proces pro zachování jejich životaschopnosti. Vzhledem k tomu, že je proliferace buněk klíčová i pro vznik nádorů, musely si organismy vyvinout mechanismy chránící je proti zhoubnému bujení. Buněčná senescence jako permanentní zástava buněčného cyklu představuje jednu z bariér proti vzniku nádorů po poškození DNA. Pochopení tohoto procesu proto může vést k nalezení nových terapeutických cílů a optimalizaci chemoterapie u pacientů s rakovinou. V první části disertační práce jsme se zabývali aktivací signální dráhy JAK/STAT u buněčné senescence vyvolané chemoterapeutiky jak v normálních tak nádorových buňkách. Pro tento účel jsme použili genotoxické látky afidikolin, kamptotecin, 5-brom-2'-deoxyuridin, etoposid nebo tymidin. Zjistili jsme, že všechny tyto chemikálie jsou schopny dlouhodobě aktivovat signální dráhy JAK/STAT ve sledovaných buňkách. Aktivace těchto drah byla doprovázena zvýšením exprese genů stimulovaných interferony (ISGs), jako jsou MX1, IRF1, IRF7 a PML. IRF1 a IRF7 se můžou přímo podílet na indukci genů kódujících interferony a u chemicky indukovaných senescentních buněk jsme skutečně zjistili zvýšenou expresi a sekreci IFNbeta a IFNgama, avšak překvapivě ne genů ze skupiny IFNalfa. Inhibice JAK1 jakožto...
|
|
|
DNA damage and signalling pathways in cellular senescence
Hubáčková, Soňa
Pro mnohobuněčné organismy včetně savců představuje regenerace tkání důležitý proces pro zachování jejich životaschopnosti. Vzhledem k tomu, že je proliferace buněk klíčová i pro vznik nádorů, musely si organismy vyvinout mechanismy chránící je proti zhoubnému bujení. Buněčná senescence jako permanentní zástava buněčného cyklu představuje jednu z bariér proti vzniku nádorů po poškození DNA. Pochopení tohoto procesu proto může vést k nalezení nových terapeutických cílů a optimalizaci chemoterapie u pacientů s rakovinou. V první části disertační práce jsme se zabývali aktivací signální dráhy JAK/STAT u buněčné senescence vyvolané chemoterapeutiky jak v normálních tak nádorových buňkách. Pro tento účel jsme použili genotoxické látky afidikolin, kamptotecin, 5-brom-2'-deoxyuridin, etoposid nebo tymidin. Zjistili jsme, že všechny tyto chemikálie jsou schopny dlouhodobě aktivovat signální dráhy JAK/STAT ve sledovaných buňkách. Aktivace těchto drah byla doprovázena zvýšením exprese genů stimulovaných interferony (ISGs), jako jsou MX1, IRF1, IRF7 a PML. IRF1 a IRF7 se můžou přímo podílet na indukci genů kódujících interferony a u chemicky indukovaných senescentních buněk jsme skutečně zjistili zvýšenou expresi a sekreci IFNbeta a IFNgama, avšak překvapivě ne genů ze skupiny IFNalfa. Inhibice JAK1 jakožto...
|
host ::
RSS.